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“解锁”细胞的门户蛋白——网赌app大平台青年教师刘斯在《科学》发文 首次解析钾氯共转运蛋白结构

发布时间:2019-10-25    来源:

20191025日,网赌app大平台下载青年教师刘斯与合作者在发现人源钾氯共转运蛋白KCC1的机理方面取得重要突破,她以第一作者身份在世界顶级学术期刊《科学》(《Science》)上发表研究论文,首次解析出人源钾氯共转运体蛋白KCC12.9埃冷冻电镜高分辨结构(1=10-10米),揭示了钾离子和氯离子在细胞膜蛋白上的结合位点,提出了钾-氯共转运机理,为癫痫等相关疾病治疗和药物设计提供了新的视角。

人体细胞内的钾、钠、氯等离子浓度处于相对平衡的状态,一旦失衡将会导致一系列疾病,如高血压、抑郁、癫痫等。在细胞膜上,有一类被称为阳离子-氯离子共转运蛋白的蛋白质,负责调控细胞内外的离子浓度。其对于维持细胞内外渗透压平衡,保障生物细胞活性至关重要。钾氯共转运体蛋白KCC1就是其中一种,它们就像附着在细胞膜上的一个个门户,能够自主调节进出细胞的离子数量,维持细胞内外的稳态平衡。刘斯说。

图1. 人源KCC1的结构。(A)KCC1的二聚体结构;(B)KCC1的钾离子与氯离子结合位点。

长期以来,由于缺乏精确的结构信息,人们对这类膜蛋白的工作机理认识非常有限。刘斯老师与课题组成员经过长期深入研究,依托单颗粒冷冻电镜技术,结合离子转运实验、分子动力学模拟、结构比较等方法成功解析出3个人源KCC1的原子分辨率结构,发现KCC1是以二聚体的形式存在,阐释了该转运蛋白以11的比例同时同向转运钾离子和氯离子的机理,提出了KCC1共转运钾离子和氯离子的模型。

图2. KCC1共转运钾离子和氯离子的模型。第二个氯离子首先结合在第二位点,然后钾离子和第一个氯离子结合; 

KCC1的构象由内向态向外向态转变,钾离子和第一个氯离子释放至细胞外。 

KCC1具有重要的生理功能,是临床上治疗癫痫等疾病的药物靶点。该研究成功解析出KCC1的蛋白结构,将有助于基于蛋白结构开展的药物研发,从而为临床上治疗相关疾病提供精准的数据支持。据了解,全球有近6000万的癫痫病患者,基于结构生物学研发以阳离子-氯离子共转运蛋白为靶点的癫痫病治疗药物,具有巨大的现实意义和应用价值。

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